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2018技术展望——揭示改变生命科学研究的技术和主题

实验室资讯网时间:2018-03-01 点击: 百度搜索

【导读】日前顶级期刊《自然》采访了数位科学牛人,梳理出未来一年可能改变生命科学研究的技术和主题。包括 重编码基因组、绘制转录图谱、推动癌症疫苗、关联基因型与表型、拓展基因组序列分......
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日前顶级期刊《自然》采访了数位科学牛人,梳理出未来一年可能改变生命科学研究的技术和主题。包括重编码基因组、绘制转录图谱、推动癌症疫苗、关联基因型与表型、拓展基因组序列分析、建立科学物联网。那这些技术如何改变生命科学研究,又是如何改变我们的生活呢?希望这篇文章能让大家有所启发。

物联网已经改变了我们生活的许多方面,现在它将与其他突破性技术一起,改变生命科学研究。

2018技术展望——揭示改变生命科学研究的技术和主题

重编码基因组

马萨诸塞州波士顿哈佛医学院遗传学家George Church

2018技术展望——揭示改变生命科学研究的技术和主题

George Church

尽管”基因魔剪“CRISPR令人兴奋,可这一技术的高效和精确性还有待提高。这方面一次性做出很多改变的难度可想而知,而我们实验室已创下迄今为止最高的记录:对单个细胞基因组修改了62次。对此我们有令人信服的应用,这需要更多的同时改变。然而现在,我们有了使之可行的所需技术。

“密码子重新编码”是一种完全通用的方法,可以让任何生物对大多数甚至所有病毒产生抵抗力,但需要对每个细胞进行成千上万的精确改变。每个密码子是一段长度为三个碱基的DNA,如TTG,对应一个特定的氨基酸,比如亮氨酸或翻译信号(起始、终止等)。鉴于亮氨酸可以由六个密码子编码,我们可以利用遗传密码中的“冗余密码子”来替换其中任何一个密码子。一旦完成这些替换,我们删除与替换掉的密码子匹配的亮氨酸转运RNA (tRNA)所对应的基因,细胞将无法再识别该序列。

现在,当一种病毒感染拥有所有重编码密码子的细胞时,由于缺少转运RNA,病毒无法通过它的信使RNA来翻译蛋白质就会死亡。因此病毒其实并不强大,消灭它们也没那么困难。

为了一次性能做出多个精确的改变,我们使用多路自动化基因组工程(multiplexed automated genome engineering,MAGE)技术。将含有需要进行精确碱基对变化的遗传物质短片段,引入到无法进行DNA错配修复的细胞中。经过几轮细胞复制后,这些碱基对变化被完全整合到细菌的基因组中。

从理论上讲,这一操作可以在每个因病毒构成危害的生物体内实现,例如乳制品工业中使用的微生物和重要的农业作物和动物。此外,研究人员还可以培育出用于器官移植的抗病毒猪以及用于生产药物和疫苗的耐病毒人类细胞。

这里真正令人称奇的是你可能创造出一种生物,对所有病毒甚至是从未被研究过的病毒具有抵抗力。但重新编码所能实现的不止于此。哈佛医学院的Pamela Silver和加州拉霍亚Synthetic Genomics公司的Daniel Gibson已经合作开发了另一种重编码技术用以改进鼠伤寒沙门氏菌的疫苗株。

该研究还可以重编码一种生物体,将非标准的氨基酸整合到蛋白质中,以得到现有生物体中不存在的化学物质:例如可发出荧光的、与核酸相似的或可形成特殊键的氨基酸。当你不再局限于20种普通氨基酸时,生物化学将呈现全新的局面。 英国剑桥MRC分子生物学实验室的Jason Chin实验室正在使用这种方法对果蝇中对人们熟知的蛋白质做分子水平上的精确改造。

最后,重编码为“生物防护”提供了有效策略。如果一个抗病毒生物逃脱进入大自然,即使它对环境没有“坏”影响,也会因为占自然优势顺利“胜出”。利用非标准的氨基酸,你可以设计一种生物,只有当它被给予某种营养时才能生长。这样针对实验室使用的实验生物就提供了“防止逃脱”的一种策略。

2018技术展望——揭示改变生命科学研究的技术和主题

2.绘制转录图谱

美国马萨诸塞州剑桥市哈佛大学高级成像中心主任Xiaowei Zhuang(庄小威)

2018技术展望——揭示改变生命科学研究的技术和主题

近期推出的人类细胞图谱(Human Cell Atlas,HCA)计划是一项新的全球计划:旨在确定人体内所有细胞类型,并绘制其空间分布。这是一个宏伟的目标,而这样规模的项目将需要许多互补性技术。

单细胞RNA测序是识别不同细胞类型的有效方法,也是创建HCA的重要工具,但其需要将组织分解成单个细胞,然后再分离RNA。这样就无法保留一个组织中细胞的空间环境,比如它们是如何组织和相互作用的。

我们希望有一种技术,能通过对完整组织中细胞的转录谱进行成像来提供其空间环境。我的实验室正在开发分子成像技术MERFISH (multiplexed error-robust fluorescence in situ hybridization),这是一种基于图像的单细胞转录组学方法。MERFISH使用出错率低的条形码,识别细胞中每一种不同类型的RNA,组合标记和连续成像以大规模复合方式检测这些条形码(见“转录组图谱”)。我们已经展示了我们在单细胞中成像1000种不同信使RNA (mRNAs)的能力。进一步发展中,MERFISH有潜力检测完整组织细胞中的全部转录组。

这种空间分辨型RNA分析数据,将为我们提供HCA的物理图像。我们可以对单个细胞进行成像,通过其基因表达特点对其进行分类并绘制其空间组织。它可以与其他成像技术获得的细胞形态和功能数据相结合,进一步丰富这一图像。

目前,我们的细胞图谱的几乎是不完整的。如果你没有一个整体性的图谱,你就不知道你缺少了什么,更不用说如何设计有效的治疗方案来干预疾病。

3.推动癌症疫苗

俄亥俄州哥伦布市全国儿童医院基因组医学研究所联合执行主任Elaine Mardis

在癌症免疫基因组学领域,研究人员想知道,哪些由癌症基因组编码的突变蛋白能够在给定的个体中引起免疫应答。这些被称为“新抗原”的蛋白可用于开发个性化癌症疫苗或指导其他治疗。一种可用于研究这些新生抗原的技术CyTOF,非常振奋人心,这是一种大规模细胞计数方法用于鉴定表达特定蛋白的细胞

在典型的流式细胞术中,研究人员将用荧光分子标记的抗体与细胞混合以标记感兴趣的蛋白,然后逐个分析细胞,以这些蛋白质为基础测量它们的相对丰度。CyTOF用质谱仪检测到的金属标签代替数量有限的荧光标签,与十多个标签的流式细胞术相比,一次可以有100或更多不同的标签。

这项技术可以让癌症免疫基因组学领域发生改变,使研究人员能够确定,哪一种是癌细胞产生的丰度最大的新抗原,并且其最有可能引起免疫系统的强烈反应。随后研究人员可以使利用这些信息来创建个性化的抗癌“疫苗”。这些疫苗与使免疫系统重新生效新型抗癌药物联合使用,可以帮助癌症患者对抗击退癌症。

目前基因组预测的新抗原是否会引起显着的免疫应答只是一种猜想,CyTOF可以通过量化多个预测肽与人体T细胞结合的强度,帮助我们深入了解这个问题。

不仅仅在癌症基因组学领域发挥作用,CyTOF还可用于追踪细胞产生的任何蛋白质的丰度和组成,只要能找到与你感兴趣的蛋白质结合的抗体。这使我们能够比以往更加多维和精确的方式在蛋白质水平提出问题。

4.关联基因型与表型

瑞士苏黎世联邦理工学院分子系统生物学研究所,系统生物学家Ruedi Aebersold

很明显,我们生活在一个非常有趣的时代——我们拥有大量高质量的遗传变异基因组的信息。与此同时,我们也可以收集到大量与人口有关的健康数据,从一天所走的步数到血压和临床影像。诀窍是把两者联系起来。特别是在医学方面,如果我们想将遗传变异转化为治疗,那么我们就需要了解体内被疾病干扰过程的机理。

这一联系的关键是分析蛋白质复合物,它们是细胞的功能单位。我们如何利用大数据,例如卵巢肿瘤的基因组,发现哪些蛋白质复合物受到了干扰,以及干扰是如何发生的?

一种方法是结合计算和定量蛋白质组学,对肿瘤和对照样品中的数千种蛋白质进行连续和准确的定量。现在可以利用质谱技术如SWATH-MS (sequential window acquisition of all theoretical mass spectra)来产生这样的数据集。复杂的蛋白具有高度协变性,即同时增加或减少丰度。但如果复合物由于突变或结构变化而受到干扰,而失去亚基,那么亚基协变就会不同。这是鉴别癌症中受到干扰的蛋白质复合物的一种方法。

可以使用低温电子显微镜单粒子分析或低温电子断层扫描(CET)在结构层面研究这种改变的复合物,二者都可以以约5-10埃的分辨率对分子进行成像。这一分辨率足以显示突变是如何改变被影响的蛋白复合物的组成、拓扑形态和结构

CET还具有揭示结构如何随其他调节而变化的能力,如磷酸化引起的结构变化。2018年的一项重大进展是聚焦离子束铣削技术的改进,这种技术可以提取哺乳动物的细胞或组织切片,打磨出满足CET要求的细胞薄层。这样就可以在细胞环境下观察特殊的蛋白复合物的结构。

总之,这些技术将帮助我们在分子水平上理解蛋白复合物如何在疾病中受到干扰,并将阐明如何设计一种药物来破坏它,使其失活或恢复正常活动。

5.扩展基因组序列分析

加州大学戴维斯分校,生殖生物学家Rebecca Calisi Rodríguez

在我进入研究生院时,一种全新的激素——促性腺激素抑制激素(GnIH)被发现,那是在2000年,这让我深深着迷。当动物受到压力时GnIH会抑制生殖轴。GnIH的研究正彻底改变我们对大脑如何调节生殖的理解。我想“天啊,还有什么是我们不知道的?下一个彻底改变我们对生殖理解的发现将在什么时候出现?”

今天,得益于基因组和转录组的高通量DNA测序,激素发现率急剧上升。15年前,对人类基因组进行测序大约需要花费30亿美元。今天却只需花费几千美元,而价格还在下降。这一点很重要,因为它使我们能够在生态系统和栖息地对实验室中通常无法研究的动物进行研究,并获得更多的生理数据。

作为一名生殖生物学家,我对此特别兴奋,这使我们能更好的了解性行为和生殖机制的复杂性甚至是不协调性。我们最近利用RNA测序来更深入了解普通鸽子的繁殖轴是如何对压力做出反应的。慢性压力会干扰生殖,而我们想知道其完整的机制。我们正在观察压力下,生殖轴上——下丘脑-脑垂体-性腺——每一个被活跃转录的基因的活性。庞大的数据集产生了数百个关于压力如何影响新发现的生殖机制的猜想。这将有助于我们实现基因干预和治疗的目标,以帮助成千上万不孕不育的男性和女性。

此外,我们也可以对现实世界中的动物进行研究。例如,野鸽可以作为有力的模型,用以评估暴露于环境有害物质对生殖轴的影响。我们发现自由放养的鸽子和居住在同一个社区的人类,在环境中经历了相似的有害物质的暴露与威胁。

我们可以把鸽子作为环境中有害物质的生物指示剂。通过测序技术可以确定这样的暴露如何影响高度保守的生殖系统。可以把新技术和“老派”科学工具结合起来,以从未有过的方式扩大我们的发现。我们可以实时观察自然环境下的鸽子,测定其基因组和蛋白质组的变化,并观察这些变化对繁殖的影响。就基因水平而言,我们是当代的自然历史学家。

2018技术展望——揭示改变生命科学研究的技术和主题

6.建立科学物联网

加利福尼亚州伯克利Socos实验室,理论神经科学家兼执行主席Vivienne Ming

物联网中所有在家庭中变得常见的互联网设备:Alexa,Google Home,Nest恒温器和智能手机,都是大规模群体智能的传感器和执行器。我们可以把单一的Alexa设备,亚马逊开发的互联网连接的智能助手视为一个单独的私人助理,但把它看作是扩展到数以百万家庭的大规模分布式多传感器阵列的一部分更加准确。这就形成一个巨大的实验系统——真正的Alexa。与其将它视为数以百万计的个人机器人,不如将其看成一个不断学习的单一人工智能(artificialintelligence, AI),每一个家庭的行为都会影响其探索和学习。

那些分布式智能正在改变我们的生活,同样它们也可能改变科学。我希望并相信我们已经做好准备。研究人员开始在分布式的科学物联网(Internet of Scientific Things,IoST)上开展合作,这是一个将分布式传感器和执行器,连接到强大的机器学习平台的开放式系统,进而推动全球范围的实验。即使是简单的版本,这个系统也有巨大的力量。谷歌发现其智能手机可以从手机加速度计和陀螺仪检测到的步态变化中发现帕金森病的早期症状。使用扩展的智能手机传感器,我的团队能够预测双相情感障碍患者的躁狂发作。但是现在,大多数科学家无法获得这种实验能力。

试想一下,研究人员能够从运行IoST app的智能手机、智能手表、其他设备和世界各地用于实验的传感器获取数据。利用AI系统可以在你的领域挖掘已发布的相关研究和数据。类似于现在的商用人工智能识别销售人员隐藏的商业联系,科学物联网中的人工智能系统将提高科学家寻找其相关领域数据的能力。如果我的神经影像软件能直接插入IoST平台,让我的实验室和我研究领域内外的每个人都能实时获得数据,那会怎样?或者登录平台,发现你应会面的五名新研究人员的活动。想象一下吧。

不可否认,这些大规模分布式系统中存在着可怕的因素。某些组织是否会对数据进行限制性控制?这些新平台的研究结果是否会通过传统的科学出版商,通过阿里巴巴或亚马逊这样的公司,或者像GitHub和arXiv这样的开放获取平台?必须解决严峻的获取问题和研究伦理问题,转型即将到来。

已经有个别实验室和研究人员在利用这些可能性,科学界必须起带头作用。如果我们作为科学家自己建立这些系统,就可以使出版更加平等,数据更方便共享,科学更加透明。不然,其他人会帮我们这样做。但是科学不应该被少数人握在手里。

(本文来源:新浪看点 作者:药渡 )

(责任编辑:Labtoday)

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